A divergência funcional dos CYP76AKs molda a quimiodiversidade do abietano

Mar 28, 2024

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4696 (2023) Citar este artigo

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O gênero Salvia L. (Lamiaceae) compreende uma miríade de ervas medicinais distintas, sendo os terpenóides um de seus principais grupos químicos ativos. Os diterpenóides do tipo abietano (ATDs), como as tanshinonas e os ácidos carnósicos, são específicos da Salvia e exibem diversidade química taxonômica entre as linhagens. Para elucidar como a diversidade química da ATD evoluiu, realizamos análises metabólicas e filogenéticas em larga escala de 71 espécies de Salvia, combinadas com função enzimática, sequência ancestral e reconstrução de características químicas, e experimentos de genômica comparativa. Esta abordagem integrada mostrou que as diversidades de ATD em toda a linhagem na Salvia foram induzidas por diferenças na oxidação do esqueleto terpenóide em C-20, que foi causada pela divergência funcional da subfamília CYP76AK do citocromo P450. Estas descobertas apresentam um padrão único de diversidade química em plantas que foi moldado pela perda de atividade enzimática e vias catalíticas associadas.

Os produtos naturais derivados de plantas são um recurso valioso para a pesquisa farmacológica e o desenvolvimento de produtos relacionados à saúde, e sua diversidade estrutural está relacionada a diversas atividades biológicas1. Tanto o Taxol, um alcalóide diterpenóide obtido de Taxus chinensis (Pilg.) Rehder, quanto a Artemisinina, um sesquiterpenóide derivado de Artemisia annua L., têm recebido muita atenção em todo o mundo devido aos seus excepcionais efeitos anticancerígenos e antimaláricos, respectivamente2,3. Devido à alta demanda por produtos naturais, abordagens para obtenção de compostos específicos através de engenharia metabólica tornaram-se uma grande tendência, necessitando da elucidação de vias biossintéticas e da identificação de genes-chave envolvidos nessas vias.

A maioria dos produtos naturais obtidos de plantas são metabólitos especializados. No entanto, a elucidação de uma via biossintética é limitada quando a via é complexa e inclui múltiplas etapas, tornando difícil a identificação dos genes relevantes4. Geralmente, o surgimento de metabólitos especializados em plantas é um mecanismo de defesa evoluído que protege as plantas contra uma série de estresses bióticos e abióticos, com diversidade química refletida na diversidade de seus esqueletos e modificações químicas5. Em geral, esqueletos semelhantes são derivados de vias biossintéticas semelhantes em plantas homólogas. No entanto, os produtos naturais baseados nos mesmos esqueletos com diversas modificações químicas (por exemplo, glicosilação, metilação, hidroxilação, acilação, prenilação) são diversos dentro das espécies. Tais modificações estruturais desempenham papéis importantes na forma como as plantas respondem às mudanças no ambiente externo para o seu crescimento e desenvolvimento6.

Dados os rápidos avanços nas recentes tecnologias ômicas, agora é possível rastrear a origem evolutiva, distribuição e composição de metabólitos em escala de linhagem7, e lançar luz sobre suas funções antigas ou novas, bem como o surgimento e a radiação de suas vias biossintéticas ao longo de time8 Por exemplo, o Projeto Genoma da Planta Mint fez contribuições significativas nesse sentido, investigando os padrões de distribuição de terpenóides voláteis na família Lamiaceae9 e explorando as radiações da via iridóide em várias linhagens10. Eles também trouxeram insights sobre os mecanismos por trás da perda e subsequente reevolução da biossíntese da nepetalactona na linhagem Nepeta11. Outro exemplo altamente representativo é a origem do morfinano no gênero Papaver (Papaveraceae). Ao rastrear os eventos de fusão do gene STORR entre os genomas de Papaver e correlacionar duplicações do genoma completo (WGDs), rearranjos cromossômicos e evolução do subgenoma , a inovação deste metabólito especializado foi demonstrada. Portanto, estabelecer o mecanismo genético para a formação da diversidade de produtos naturais entre espécies é de grande importância para a compreensão das vias, fornecendo elementos sintéticos para engenharia metabólica e melhoramento molecular.